原创师建国心声经典

（5）抗胆碱能效应

阻断M1受体，奥氮平对毒蕈碱乙酰胆碱受体的拮抗作用与抗胆碱能的副作用有关，如口干、便秘和镇静等，此外它在治疗过程中可能抑制或减少锥体外系副作用的出现，但是它不能防止迟发性运动障碍的发展。与其他非典型抗精神病药一样，奥氮平与D2受体相比，对D1受体的亲和力高，因此包括迟发性运动障碍在内的锥体外系副作用的风险相对较低。

奥氮平是毒蕈碱乙酰胆碱（Muscarinicacetylcholine）M3（Ki=52.67M）受体的有效拮抗剂，这可能与引起2型糖尿病有关。

非典型抗精神病药阻断M1受体的效应由强到弱依次为：氯氮平=奥氮平＞喹硫平＞齐拉西酮＞阿立哌唑=利培酮。奥氮平阻断M1受体虽强，但用量小（10mg-20mg/日）,故抗胆碱效应中度,一些病人可见口干、便秘、尿潴留。

（6）抗组胺H1受体效应

奥氮平拮抗H1组胺受体可引起镇静作用，并可能导致体重增加;其对5-羟色胺5-HT2C和多巴胺D2受体的拮抗作用也与体重增加和刺激食欲有关。

①镇静：不典型抗精神病药物的镇静作用强度与阻断H1组胺受体强度基本一致，由强到弱依次为氯氮平＞奥氮平＞喹硫平＞齐拉西酮＞利培酮＞阿立哌唑。故奥氮平的镇静效应比较强。

②代谢：不典型抗精神病药物的阻断H1组胺受体强度由强到弱依次为氯氮平＞奥氮平＞喹硫平＞利培酮＞齐拉西酮＞阿立哌唑。故氯氮平和奥氮平的体重增加、糖尿病和高血脂效应最强。

就抗精神病药引起的运动障碍而言，第二代抗精神病药通常比第一代耐受性更好。然而，这些药物与临床显著的代谢紊乱相关，包括糖尿病、血脂异常和体重增加的风险。根据精神病学家、内分泌学家和糖尿病学家专业协会的一份报告，在第二代非典型抗精神病药物中，奥氮平是代谢综合征风险最高的药物之一，尤其是在长期治疗和高剂量给药期间。特别地，高甘油三酯血症可以作为胰岛素抵抗的敏感标记，而胰岛素抵抗是导致肥胖，尤其是中央型肥胖的一种疾病，中央型肥胖又是代谢综合征的主要危险因素。

在最近的动物模型研究中，奥氮平通过使肝脏脂质代谢失调并使高脂血症和主动脉炎症恶化而加剧了动脉粥样硬化。

奥氮平对5-HT2c、组胺能H1和毒蕈碱M3受体的拮抗作用与奥氮平诱导的体重增加有关。

一些指南和出版物已经提出了一些策略，用于帮助减轻这些副作用，例如二甲双胍的超说明书使用，以及在饮食和运动方面更加注意以促进积极生活方式的改变。然而，在治疗这种与奥氮平或其他非典型抗精神病药物引起的代谢失调，包括体重增加方面，目前尚没有治疗方法被FDA批准。

③肝损害：不典型抗精神病药物引起贪食→高胆固醇血症→肝细胞损害→肝细胞内谷丙转氨酶（ALT）释放人血。血ALT升高，升高肝酶率由高到低依次为氯氮平＞奥氮平＞利培酮=喹硫平。服用奥氮平升高肝酶的潜伏期比利培酮长，恢复期也比利培酮慢。

ALT和/或AST升高、有肝功能损害症状、已表现出局限性肝功能减退者、已使用潜在肝毒性药物治疗者需慎用。

④脱发：偶有报道奥氮平导致脱发，其原因可能是增加食欲，引起脂质堆积发根过多。导致血液供应减少所致。

（7）其他神经递质效应

①拟γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyricacid，AGABAA）效应：奥氮平能升高别孕烯醇酮水平达4倍，而别孕烯醇酮是一种强效GABAA受体激动剂。这可解释奥氮平的镇静效应和通常不诱发癫痫。

②拟谷氨酸能效应：谷氨酸增加前额皮质眶部和尾状核头部代谢，致强迫，奥氮平和氯氮平拟谷氨酸能，增加这两处的代谢，致强迫，理论上比其他不典型抗精神病药的致强迫风险大。奥氮平拟谷氨酸能，一方面恶化强迫，另一方面引发人格解体，后者表现脑子不清晰，看东西模糊，且继发抑郁。

（8）非神经递质效应

①孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠：对妊娠期妇女还没有足够的对照试验研究。已经怀孕或在奥氮平治疗期间准备怀孕的患者，要通知医生。由于经验有限，只有当可能的获益大于对胎儿的潜在危险时方能使用本药。在怀孕期的后3个月使用奥氮平的母亲，罕有婴儿出现震颤、肌张力高、昏睡及嗜睡的自发报告。奥氮平妊娠安全分类为C级，人类研究的数量及质量均有限。最近有研究显示，妊娠早期暴露于第二代抗精神病药导致重大畸形的风险并不显著升高，但仍须权衡利弊。哺乳：在一项健康妇女的哺乳研究中，奥氮平通过乳汁排泄。稳态时平均婴儿暴露（mg/kg）估计为母体奥氮平浓度（mg/kg）的1.8%。如果患者服用奥氮平，建议不要哺乳。

最近有研究显示，妊娠早期暴露于第二代抗精神病药导致重大畸形的风险并不显著升高，但仍须权衡利弊。正在哺乳中的母亲应避免服用奥氮平，因为小量药物可能通过乳汁进入胎儿体内。若停药不现实，那么患者不应开始哺乳，已经开始的哺乳则应中断。

②粒细胞缺乏症：至少已有41例病人服用奥氮平引起白细胞减少或粒细胞缺乏。

③脑血管病危险性：美国精神病协会指出，阿立哌唑、奥氮平和利培酮而不是喹硫平增加脑血管意外风险性。痴呆病人服用奥氮平的脑血管病比安慰剂为高（2.2%：0.8%，相对危险性=2.7）。

原则上不推荐使用奥氮平治疗老年患者痴呆相关的精神障碍，因第二代抗精神病药可能升高死亡率和脑血管事件的风险；帕金森病、与多巴胺激动剂相关的精神病也不推荐使用。

ALT和/或AST升高、有肝功能损害症状、已表现出局限性肝功能减退者、已使用潜在肝毒性药物治疗者需慎用。

奥氮平与已知可延长QTc间期的药物联用时要谨慎，尤其是老年、先天性长QT综合征、充血性心脏衰竭、心肌肥厚、低钾血症、低镁血症患者。

为降低镇静相关不良事件风险，服用奥氮平的患者在操作危险性机械包括开车时应格外小心。为降低体位性低血压风险，心功能不全、脱水及高热患者慎用奥氮平。为降低抗胆碱能不良事件风险，前列腺增生、麻痹性肠梗阻患者慎用奥氮平。

奥氮平不能被血液透析所清除。

若患者的症状体征提示神经阻滞剂恶性综合征（NMS），或表现为不能解释的高热而不伴有NMS的其他临床特征，所有的抗精神病药物包括奥氮平均应停用。

图7.乙酰胆碱通路

表4.抗精神病药物导致的代谢综合征风险

表5.不同抗精神病药的椎体外系反应及高催乳素血症比较